Life Style Related Malignancy

Cancer And Lifestyle : Comprehensive Review

Lecture by : dr.  Johan Kurnianda, Sp.PD (KHOM)

.: Reagan Resadita :.

Bismillah,,

Sebelum memulai HSC ini mari kita berdoa…

                Sudah sejak lama diketahui bahwa cancer berhubungan erat dengan pola hidup seseorang, terutama beberapa cancer tertentu. Seperti kanker payudara, colorectal, paru, pancreas, serviks dan  liver.  Pola hidup yang berhubungan antara lain merokok, drug abuse, diet related cancer, alcohol, dan akibat perilaku seks.

                Insidensi dan mortalitas kasus kanker di dunia yang dilaporkan oleh GLOBOCAN tahun 2008 menunjukan teradapat 12,7 juta kasus, dan 7,6 kasus kematian akiat kanker. Jumlah ini semua masih lebih tinggi dibandingkan kasus kematian yang diakibatkan AIDS, malaria, dan tuberculosis kalo di gabung (ebuset brati klo kena kanker pasti mati >> ya lah yang hidup pasti mati #random). 56 % kasus kanker baru,dan 63 & kasus kematian akibat kanker munculdi Negara berkembang (less developed regions). Angka ini dirprediksikan akan menjadi 2x lipat pada 2020dan tiga kali lipat pada 2030.

Fun fact, (which actually it’s not fun at all):

1.       Sekitar 30 % kematian akibat kanker berhubungan dengan 5 kebiasaan dan pola makan yang tidak sehat. Diantaranya : BMI yang tinggi (#tampar1), jarang konsumsi buah dan sayur (#tampar2), jarang berolahraga/kurang aktivitas fisik (#tampar3), merokok dan mengkonsumsi alcohol.

2.       Rokok merupakan factor risiko paling penting pada kasus kanker dan menyebabkan 22% kematian dari keseluruhan kasus, dan 71 % kematian akibat kanker paru di dunia akibat dari merokok.

3.       Kanker yang disebabkan oleh infeksi seperti HBV/HCV (hepatocellular carcinoma), dan HPV (cervical cancer) bertanggung jawab pada 20 % kasus kematian akibat kanker di Negara berendapatan rendah – menengah.

Insidensi kanker di Negara berkembang		Mortalitas kanker di Negara berkembang
Laki laki	wanita	Laki laki	perempuan
1.       Lung & bronchus (564.306) 2.       Lambung 3.       Hepar 4.       Esophagus 5.       Colorectal	1.       Payudara 2.       cervix uteri (473.470) 3.       Lambung 4.       Lung & bronchus 5.       Colorcectal	1.       Lung & bronchus (496.287) 2.       Liver 3.       Stomach 4.       Esophagus 5.       colorectal	1.       cervix uteri (272.238) 2.       breast 3.       stomach 4.       Lung & bronchus 5.       Liver

Lihat yang di bold ya, disitu bias kita lihat ada 5 top cancer di Negara berkembang, dan anker paru serta kanker serviks adalah pembunuh nomor  1 bagi laki laki dan perempuan. Terutama kanker paru, disitu bias dilihat kalo sebagian besar kasus meninggal, karena biasnaya kedeteksi pas udah lanjut stage nya.

“ Cancer is adisease of gene, which are vulnerable to mutatuo, especiallyover long human lifepan. However, evidence show that only small proportion of cancer are inherited. Environmental factor are most important and can be modified, (world cancer research fund, 2007)”

Neoplasma muncul dari transformasi sel akibat proses yang dikenal sebagai multistep carcinogenesis. Dimulai dari inisiasi, promosi, konversi, sampe ke progresi yang di akhiri dengan invasi serta metastasis dan berakibat pada kematian.

1.       Fase inisiasi ini terjadi perubahan genetic pada sel normal, akibat dari keturunan (kerentanan genetic untuk mutasi), zat kimia (MDA, pengawet, dll), radiasi dan virus (merubah DNA dengan menyusupkan DNA/RNA virus)

2.       Fase promosi, terjadi clonal expansion yang dipermudah oleh adanya factor endokrin, DNA nutrisi. Sehingga jadi lesi preneoplastik. Pada fase ini akan bekerja sel imun dan DNA repair enzyme untuk menahan pertumbuhan. Biasanya pertama kali perubahan ini akan menjadi tumor jinak (CIS).

3.       Conversi : terjadi mutasi genetic lebih lanjut menjadi lesi malignan (tumor ganas)  

4.       progresi akibat tubuh tidak dapat menahannya lagi menjadi invasi dan metastasis.

Seperti yang sudah diberitakan diatas, kalo lifestyle merupakan factor utama dalam kesehatan seorang manusia (tertampar lagi)

1.       merokok :berhubungan dengan banyak kanker

2.       konsumsi alcohol : beruhubungan dengan kanker pancreas, dan lambung

3.       penggunaan obat obatan terlarang (karena jarum suntiknya) : risiko HIV AIDS dan Hepatocellularcarcinoma

4.       obesitas : berhubungan dengan banyak jenis kanker (payudara, lambung, colorectal, dll)

5.       nutrisi yang buruk ( tinggi lemak, daging merah, dan rendah serat >> im vegetarian, yeaayy) >> berhubungan dengan colorectal cancer dan kanker payudara

6.       sedentary lifestyle : berhubungan dengan banyak kanker

7.       unsafe sex >> lebih ke servical dan anal cancer

Sudah selesai overview kita, sekarang masuk ke masing masing kanker.. wooww masih banyak sekali yang harus ditulis. Okeh markinjut (mari kita lanjut)

A.      KANKER PARU

-          Merupakan jenis kanker paling seirng di Negara industri penyebab kematian paling banyak dari seluruh kanker yang ada

-          Terhitung sebagai penyumbang 13 % kasus baru kanker, dan menyebabkan 30% kasus kematian akibat kanker di pria, dan 7 % kasus kematian diantara kedua gender. Namun dlm beberapa tahun terakhir, insidensinya meningkat pada wanita.

-          Merupakan kanker paling fatal dan paling sering menyebabkan kematian, sekitar 91.000 kematian/tahun pada pria dan 71.000 kematian pada wanita/tahun

-          Case fatality rate nya : 0,87 ( kalo gak salaha rtinya, kemungkinan kasus seorang meninggal akiabat kanker ini adalah 0,87)

-          Di Indonesia sendiri, kasus kanker paru dan bronkus ini menjadi penyebab insidensi, dan kematian no 1 pada pria

Kalian pasti bertanya Tanya, sebenarnya apa penyebab kanker paru?? Nah disini lah kita akan diskusi bersama.. ahahaha

        Penyebab utamanya tentu adalah multifactorial genetic mutation, namun factor risiko utama nya adalah MEROKOK, so please,, stop smoking now, for you and for people you love. Mutasi genetic pada kanker paru jelas merupakan akibat dari hasil sensitisasi zat rokok. Faktor risiko nya ini berdasarkan dari

1.       Jumlah merokok perhari

2.       Kedalaman menghisap, makin dalem makin bahaya (dan makin gaul >> paru loe gaul?)

3.       Durasi merokoknya

4.       Usia memulai merokok (makin muda makin rentan terjadi mutasi)

Merokok meningkatkan resiko 10-20 kali leih rentan dibandingkan yang tidak merokok. (hasil studi retrospektif)

Lebih dari 4000 zat kimia terdapat pada rokok, 300 diantaranya beracun, dan 50 senyawa diindentifikasi sebagai karsinogen). Diatanaranya adalah : derivat phenol, polonium-210 ( ini loh zat radio aktif yang biasa buat bom atom selain uranium), carbon -14, potassium -40, arsenic, nikel, additive, nitrosamine, cyanide, NO, benzene, cadmium, dan polivinil. Teori yang paling diterima pada kanker paru adalah adanya mutasi akibat akumulasi zat dan infamasi kronis dari epitel paru dan bronkus. Zat zat oxidant pada rokok bisa menyebabkan terbentuknya MDA (malondialdehyde )yang berimplikasi pada DNA menyebabkan mutasi pada basa guanine dan adenine (DNA Addcuct), sehingga terjadi mutasi, kalo terjadi pada proto oncogene dan tumor supresor gen bisa terjadi mutasi menjadi kanker. Kalo teori inflamasi bilang nya inflamasi kronis menyebabkan cepatnya pergantian sel, dan rusak nya silia, sehingga pembelahan sel dipaksa terjadi secara cepat. Dimana pada akhirnya terjadi akumulasi kerusakan DNA akibat pembelahan sel yang sangat cepat dan terus menerus >> jadi kanker. Untuk menjadi kanker paru, minimal terjadi 10-20 mutasi genetic, baru bisa terjadi kanker paru. Biasanya yang bermutasi itu c-myc, K-ras, CYP, dan p53, de el el.

Kanker paru dibagi menjadi( ini semua udah pernah dipelajari di blok 3.2, ayo diinget2 lagi). Kalo kanker yang beruhubngan dengan merokok biasanya terjadi di daerah bronkus (central area) dan kalo tidak berhubungan biasnaya terjadi di perifer.

1.       Small cell lung cancer (15%)

2.       Non-small cell lung cancer (85%)

-          Karsinoma sel squamous

-          Adenocarcinoma (bronchoalveolar carcinoma)

-          Large cell carcinoma

-          Rare entities

B.       KANKER PANKREAS

Fun fact (still not fun at all)

-          Salah satu jenis kanker paling mematikan

-          Sering nya terdiagnosis pada fase lajut

-          Progresinya cepat

-          Tend to resistant

Pathogenesis :

                        Factor lingkungan paling kuat penyebab kanker pancreas adalah merokok dan alcohol. Awalnya orang yang merokok dan minum alcohol akan menyebabkan terjadinya peradangan pada asinus sel pancreas, dimana akan mengakibatkan infiltrasi dari sel polimorfonuklear.. ini baru awal, karena nanti sel yang rusak akan menghasilkan enzim proteolitik yang menyebabkan aktivasi dari cascade koagulasi, Radang, vascular injuri dan kerusakan sel sekitar. kalo factor penyebabnya hilang maka sel akan kembali normal, namun alkoholims kan kronik, maka akan terjadi inflamasi kronis dari asinus pancreas, sehingga terjadi infiltrasi monosit, dan sel rusak akan menyebabkan produksi profibrogenik sitokin seperti transforming growth factor beta (TGF-beta) dan PDGF (platelet derived growth factor). Pada akhirnya alkoholisme ini bisa menyebabkan obstruksi duktus, dengan mengaktifkan notch dan hedgehog pathway, dan menyebabkan overexpression dari COX2. Nanti akan terbentuk lesi precursor kanker seperti intraepithelial neoplasia (panINs). Mutasi yang terjadi ini diawali saan PanINs-1A ( pemendekan telomere) lalu PanINs-1B ( pemendekan telomere dan mutasi K-RAS), nanti akan jadi PanIN-2( akan terjadi inaktivasi dari p16 /CDKN2A), berlanjut menjadi panIN-3 akan terjadi inaktivasidari p53, SMAD-4, BRCA2. Dan terjadi lah invasive carcinoma (diambil dari robin cotran)

Manifestasi klinis :

-          Silent cancer, baru ketahuan setelah menginvasi sekitar, biasanya ditandai ikterik (akibat desakan duktus empedu) atau nyeri hebat di daerah epigastrik sampe punggung

-          Nyeri merupakan gejala utama. Jaundice, anoreksia, penurunan berat badan, lemah danmalaise biasanya mengarah ke advance cancer. Trousseau sign positif. Procoagulan pada platelet bisa menjadi penanda lab. Selain itu CA19 atau chorioembrionic antigen 19 bisa enjadi marker, USg dan CT juga bisa dipake.

C.       KANKER HEPAR (HepatoCellular Carcinoma)

Kanker hepar ini berhubungan dengan infeksi HBV, HCV, dan penggunaan alcohol. Patogenesisnya hmpir sama Cuma beda kejadian. Di Negara berkembang, infeksi lebih dominan dari pada alcohol, kalo di Negara berkembang sebaliknya. Berhubung di Indonesia banyak terjadi infeksimaka kita bahas yang infeksi.

Pathogenesis

                        HBV & HCV ( diabetes, alcohol, Non alcoholic seatohepatitis)>> mnyebabkan hepatitis kronis, seperti teori inflamasi kronik, akumulasi dari mutasi selama siklus sel yang cepat akibat inflamasi kronik menyebaban kerusakan DNA repair mechanism dan merusak hepatosit, sehingga terjadi perubahan epigenetic (displatic lesion) >> biasanya udah terjadi sirosis hepatis, yang menyebabkan profibrogenik sekresi sitokin dll. Nanti akan terjadi mutasi pada jalur pRb1, TGF-Beta1, mutasi p53,dan B-catenin. Dan berakhir pada muncul nya Hepatocelullar carcinoma.

Kalo diringkas jadi gini :

HBV dan HCV (juga factor lain) menyebabkan nekrosis dan proliferasi bergantian ( chronic liver diease) à aktivasi sel stelat dan hepatosit proliferative à Scaring à sirosisà hyperplastic nodul à displastik nodl à Hepatocellular carcinoma.

Yang perlu diketahui juga, pada Hepatitis B dan kanker ini, waktu kronisitasnya bisa mencapai 30 tahun, itu lah kenapa vaksin hepatitis B diberikan sehabis bayii lahir.

Untuk manifestasi klinis nya sepertinya sudah pernah ditulis panjang lebar di blok 3.3 dan 2.4 (alcohol screening biochemical lab)

D.      Nutrition and CANCER RELATED

                        Nutrisi makanan, obesitas, dan aktivitas fisik sangat berpengaruh pada, DNA repair, Proliferasi, Regulasi hormone, diferensiasi, apoptosis dan Metabolisme karsinogen. Nutrisi yang kita makan (high fat and red meat) yang nota bene mengandung banyak lemak dan protein bisa aja di metabolism menajdi FFA dan urea. Namun saya pernah baca, high fat diet dan read meat itu kalo di fermentasi oleh bakteri usus bisa jadi nitrosamine (dari protein) dan PUFA radikal di usus yang pada akhirnya menyebabkan colorectal cancer.

                        Lain lagi dengan bahan makanan yang emang karsinogenik, pengawet, boraks, formalin, nitrosamine dan karbon pada bakar2an, dll akan menyebabkan DNA addcut dan terjadi mutasi pada tumor supresor gen serta proto oncogene, selain itu DNA repair gen juga bisa saja rusak dan menyebabkan sel yang rusak tidak bisa diperbaiki.

                        Stress oksidative akibat dari makanan biasanya menghasilkan ROS (reactive oksigen species) dan RNS (reactive nitrogen species, seperti, radikal hidroksil, hydrogen peroksida, superoksida, nitrogen monoksida, N203-, dll (jelasnya di kuliah antioksidan) àakibat dari ini semua akan terjadi kerusakan DNA setingkat Basa nitrogen, dan menyebabkan mutasi sel, selain itu rasika bebas juga menyebabkan terjadinya pembentukan MDA dan 4HNE (4 hdroksinonenal) yang merusak DNA juga. Jadi kayak akumulasi gitu deh dan berujung pada kanker. Tapi dari ini semua banyak factor yang menyebabkan seorang kena kanker atau gak, dilihat dari

1.       Banyak nya mutasi genetic

2.       Kerentanan genetic

3.       Kadar antioksidan dalam tubuh

4.       Lamanya eksposur thdp factor risiko.

                        Kalo ngomongin nutrisi dan penyakit itu gak jauh jauh dari nutrigenomik dan nutrigenetik, dimana nutrogenomik ngomongin efek dari makanan thd metabolism tubuh, dan nutrigenetik ngomongin pengaruh genotip individu pada penyakit2 yang berhubungan dng nutrisi.

E.       COLORECTAL CANCER

Ini juga udh pernah dibahas secara jelas di blok 3.3

                        Kerusakan DNA pada epitel dipengaruhi low fiber diet, high red meat. Aspirin dan NSAID juga dikatakan berpengaruh (robin) nah awal nya nanti akan terjadi mutasi pada gen APC (pernah keluar ujian), lalu ada ver ekspressi dari COX2, dan terbetuk small adenoma (polip biasanya). Nanti jadi kanker >> liat gambar di bawah. RF : usia, adanya adenoma atau polp, sedentary life style, diet obes famili history, IBD, familial adenomatous polyposis. Kalo teori teorinya sih sama aja kayak yang ada di HSC saya sebelumnya, yaitu High fat diet menyebabkan pro inflamatori meningkat, level stress oxidative meningkat, leptip meningkat, trigliserid meningkat, dll, nah nanti akibatnya adalah terjadi kanker deh.

                        Di bagan itu udah jelas banget ya kalo daging itu banyak mengadung nitrogen dan heme, maka nanti bisa terjadi nitrosilasi dan nitrosasi sehingga tebentuk Nitrogen reactive spesies dan pada akhirnnya akan menyeabkan kerusakan DNA dan MUTASIpada K-ras dan p53. Begitu pula pada HEme yang ada akan dipecah menjadi Fe biasa, Fe ini mudah mengoksidasi lemak karena sifatnya yang gak stabil dan bisa membetuk Radikal bebas hidroksil, juga membentuk MDA dan 4HNE, sehingga terjadi DNA adduct dan mutasi pada APC. Padahal hidroksil dan MDA itu sendiri genetoxic, jadi mekanismenya multipathway. Obesitas sendiri memiliki pathway yang sama kayak metabolic syndrome, yaitu pengaruh dari lemak. Dimana meningkatkan pro inflamatori state, lalu resisensi insulin, prooxidan yang tinggi dll

Yang nulis pegel, yang baca pegel.. Allah Hu akbar  masih ada kanker payudara dan kanker serviks,, chibii chibii chibii hap hap hap.

F.       BREAST CANCER

-          Penyebab kematian nomor 2 terbanyak

-          Merupakan kanker paling banyak diderita wanita

-          Insidensinya meningkat seiring peningkatan usia

-          Semua perempuan berisiko (iya lah yaa)

                        Beberapa factor risiko yang dapat di control antra lain, obesitas, physical inactive, menyusui, alcohol, hormone replacement terapi, dan pengunaan kontrasepsi. Aduh saya sudah malas mejelas kan patogenesisnya disini.. Yang jelas peningkatan kadar leptin pada tubuh akibat highfat diet dan obesitas, menyebabkan  terjadi mutasi pada PI3K, ERK1/2, Jak2/Stat3 (jangan Tanya itu apa, ada di robin cotran kok nah disitu nanti cancer stem cell yang memiliki marker (CD29+ dan CD24-) akan bertahan akibat mutasi, dan menjadi tumor primer, trus terbentuk lah focus tumor di payudara, dan bisa metastasis ke limfonodi axilaris. Dan teman teman tau ya gimana manifestasi klinis nya de el el

G.      Physical Activity related CANCER

1.       Aktivitas fisik menurunkan level hormone seks biologis.

2.       Aktivitas fisik juga menurunkan eksposur jaringan terhadap seks hormone.

3.       Beberapa kasus hormone related cancer, payudara endometrium, ovarium, prostat, dan testis

4.       Aktivitas fisik juga meningkatkan hormone binding globulins.

5.       Aktivitas fisik menurunkan prodiksi insulin endogen, padahal peningkatan lever insulin yang bersirkulasi akan berhubungan dengan beberapa kenker

6.       Olahraga juga berhubungan dengan penurunan IGF (insulin growth factor) dimana level IGF yang tinggi bisa berpengaruh ada kanker kolon, prostat, lung, dan payudara, karena memicu siklus sel

7.       Aktivitas fisik juga bisa menurunkan kejadian obsitas sentral (liat perut sendiri, trus nangis). Peningkatan abdominal fat (obestas sentral) berhubungan dengan kanker kolon, kidney, esophagus endometrium, dan tiroid, serta tak ketinggalan kanker payudara.

8.       Ternyata eh ternyata aktivitas fisik menurunkan waktu transit makanan di kolon, sehingga menurunkan eksposur karsinogen di feses

9.       Level of physical activity inversely related to levels of C-Reactive protein (as we know, CRP is biological marker of inflammation)

10.    Ada cohort study yang menunjukan olehraga menurunkan resiko mortalitas dan rekurensi dari breast cancer

H.      INFECTION AND CANCER

1.       Harald Zur Hausen tahun 2008 kemaren dapet nobel dari penelitianya yang menunjukan infeksi menyebabkan kanker. intinya penelitian dia itu menunjukan kalo HPV itu selain menginfeksi juga merubah DNA sel epitel serviks. Dimana sel epitel serviks nanti DNA nya di susupi oleh DNA virus yang artinya terjadi mutasi, dimana DNA virus ini memblok tumor suppressor protein di sel, dan terjad perubahan sifat gen (memahaminya aja ngos ngosan)

2.       Kanker serviks ini sendiri padahal bisa dideteksi secara dini dengan Pap smear dan VIA, nah disitu screening nya gampang  jadi bisa di deteksi awal, beda sama kanker paru yang susah di deteksi awal. Bahkan ada vaksin HPV kan yaa..hahaha

3.       Kita juga udah pernah belajar ini di blok 2.6 kalo gak salah, jadi bisa diliat liat lagi.

So setelah tau itu semua, kita pasti bisa mencegah nya (menulis lebih mudah dari melakukan nya T_T)

No	Type of cancer	How to Reduce RISK
1	Lung Cancer	-          HINDARI MEROKOK COY, sekarang itu jamannya yang gak ngerokok baru gaul, because cigarette smoking is to mainstream. -          Makan 5 porsi sayuran dan buah setiap hari (yeaaahh im vegan)
2	Colorectal Cancer	-          Tingkatkan durasi dan intensitas aktivitas fisik -          Makan lebih banyak sayur dan buah, serta serat -          Batasi intake dari daging merah -          Hindari obesitas -          Dan tentunya hindari rokok dan alcohol
3	Breast Cancer	-          Lakukan aktivitas fisik minimal 4 jam perminggu, aktivitasnya termasuk kategori bugar (swimming, aerobic, brist walking) -          Minimalisir kalori yang masuk, dan lakukan aktivitas fisik untuk membakar kalori -          Hindari alcohol -          Dan jangan lupa makan sayur dan buah
4	Over all cancer by American cancer society	-          Maintain a healthy weight -          Choose foods that help maintain a healthy weight -          Eat variety of food with an emphasis on plant food -          Eat 5or more serving of variety of vegetable & fruit each day -          Choose whole grain in preference to processed (refine grain and sugar) -          Limit consumption of red meat esp. those high in fat and processed food -          Avoid alcohol -          Stay away from Cigarette. Stop smoking now!!

Alhamdulillah sudah selasai cakul ini,, antara tertampar dan termotivasi dari bikin lecture ini.hiks hiks hiks  semangat belajar kawan,, mari tingkatkan kualitas diri, karena memperbaiki diri sama dengan memperbaiki jodoh, eh.. ahahhahaha

Because we’re doctor, and if make mistakes, people die – House M.D